Vitaminen

Vitaminen

Vitamine ( van Latijn  vita = leven ; en van aminen )

Vitaminen zijn naast de essentiële aminozuren en vetzuren noodzakelijke bestanddelen van ons voedsel.Vitaminen zijn organische verbindingen die als katalysatoren bij stofwisselingsreacties of als redoxactieve membraanbestanddelen gebruikt worden.Omdat ze in het organisme niet of in onvoldoende mate gesynthetiseerd kunnen worden, moeten ze via het voedsel worden opgenomen. Enkele vitamines worden gemaakt in het lichaam ( vitamine K door darmbacteriën, vitamine D in de huid onder invloed van zonlicht). De naamgeving “vitamine” stamt af van de ontdekking dat de ziekte beri-beri veroorzaakt werd door een gebrek aan thiamine (vitamine B₁) in het voedsel. Dit amine bleek dus essentieel voor de gezondheid. Sindsdien worden alle organische spoorverbindingen in de voeding vitaminen genoemd.

Geschiedenis :

Reeds voor de eeuwwisseling ( 1900 ) waren er enige aanwijzingen dat er - naast de energieleverende voedingsbestanddelen ( koolhydraten en vetten ) , eiwitten en bepaalde minerale bestanddelen - nog enkele stoffen in ( zeer ) kleine hoeveelheden in de voeding van mens en dier dienden voor te komen om tegen bepaalde ziekten als rachitis, beriberi, scheurbuik e.a. bescherming te geven. Op het einde van de 19^de eeuw kwam in het toenmalige Nederlands - Indië beriberi veelvuldig voor. Na fundamenteel werk van Christiaan Eijkman ( biografie ), o.a. over de mogelijke oorzaak van deze ziekte, sprak zijn medewerker Gerrit Grijns voor het eerst over het begrip "partiële honger", daarmee te kennen gevend dat de beriberi, die veel voorkwam onder diegenen die gepelde rijst als hoofdvoedsel gebruikten, toe te schrijven was aan het ontbreken van een "beschermende stof" in de voeding. In 1911 introduceerde de Poolse chemicus Casimir Funk ( 1844-1967) de benaming "vitamine" omdat hij dacht dat deze "beschermende stoffen" aminen ( stoffen met een NH₂ groep ) waren , hetgeen later slechts voor enkele ( o.a. het anti-beriberi-vitamine) juist bleek te zijn ; de naam vitamine heeft echter algemeen ingang gevonden.

De veronderstelling dat de beschermende stof aanwezig was in de zilvervliesjes van de rijst, bleek juist te zijn, maar het duurde nog tot 1926 eer Barend Coenraad Petrus Jansen en W.F. Donath de stof in kwestie daaruit in zuivere toestand konden isoleren. Pas in 1936 werd de structuur van deze beschermende stof opgehelderd. Men noemde haar vitamine B (tegenwoordig vitamine B₁ ) ; de structuur van een andere beschermende stof ( vitamine A ) was namelijk al lang daarvoor ( in 1930 ) opgehelderd.

Sir Frederick Gowland Hopkins – Nobel Lecture ( The earlier history of vitamin research )

Indeling :

Vitaminen worden ingedeeld op basis van hun vetoplosbaarheid:

-vetoplosbare vitaminen : A, D, E en K.

-wateroplosbare vitaminen : B, C, foliumzuur en biotine.

Vitamine A    De carotenoïden

Carotenoïden zijn geconjugeerde polyenen of geoxideerde derivaten daarvan die formeel uit acht isopreen-eenheden ( 40 C-atomen) zijn opgebouwd. Bekende vertegenwoordigers zijn ß-caroteen en het geoxideerde derivaat luteine. Voor het menselijk metabolisme spelen de carotenoïden vooral een rol als voorloper van vitamine A. Het ß-caroteen staat bekend als het zeer werkzame provitamine A dat in het lichaam in vitamine A wordt omgezet.

Verschillende enzymen worden door vitamine A geactiveerd en vitamine A wordt gemakkelijk in celmembranen opgenomen.Vitamine A vervult voornamelijk een rol bij de celopbouw.

Vitamine B

Er zijn een negental vitaminen die tot de B groep behoren. Ze hebben met elkaar gemeen dat ze alle oplosbaar zijn in water en voorkomen in gist. De belangrijkste zijn vitamine B₁,B₂,B₆ en B₁₂.

Vitamine B₁  ( Thiamine )

Thiamine : ontdekt in 1901. Brutoformule C₁₂H₁₈Cl₂N₄OS

Dit vitamine met de  naam thiamine ( of aneurine ) wordt ook wel eens het anti beri-beri vitamine genoemd omdat de ontdekking van deze stof onverbrekelijk met deze ziekte verbonden is. De chemische naam is : 3-[(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]- 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolium. Thiamine bestaat uit een pyrimidine ring en een thiazool ring die met elkaar verbonden zijn door een koolstofbinding.

De biologisch actieve vorm is thiaminepyrofosfaat , waarin een pyrofosfaatgroep door een esterbinding gebonden is aan de gesubstitueerde thiazoolgroep. Thiaminepyrofosfaat fungeert als coënzym voor een dertigtal enzymen, allen betrokken bij de koolhydraatstofwisseling; als cocarboxylase participeert thiaminepyrofosfaat in o.a. de oxidatieve en de niet - oxidatieve decarboxylering van α-ketozuren . Voorts is thiaminepyrofosfaat als coënzym betrokken bij de transketolasereactie in de pentosefosfaatcyclus.

Een tekort aan thiamine veroorzaakt zenuwontstekingen en uiteindelijk spierverlammingen. De ziekte Beri-Beri ( Singalees voor “ik kan niet”) komt bijna uitsluitend in de tropen voor en wordt veroorzaakt door een stoornis in de suikerstofwisseling waardoor afwijkingen in de zenuwen ontstaan. Veel voedingsmiddelen, zoals brood en aardappelen, bevatten een overschot aan vitamine B₁ zodat in westerse landen een tekort niet gauw zal voorkomen. Vooral zemelen van graanproducten zijn rijk aan vitamine B₁. Gepelde rijst daarentegen bevat slechts weinig vitamine B₁. Aanbevolen Dagelijkse Hoeveelheid is 1,4 mg.

Een andere thiamine gerelateerde ziekte staat bekend als het  Wernicke - Korsakoff Syndroom. ( Transketolase deficiëntie of ook wel : alcohol-uitgelokte encephalopathie ) 

OMIM: Wernicke - Korsakoff Syndroom

e-Medicine: Wernicke - Korsakoff Syndroom

 Deze ziekte wordt vaak gevonden bij chronische alcoholisten. Dit syndroom wordt gekarakteriseerd door een acute encephalopathie ( degeneratieve hersenaandoening ), gevolgd door een chronische beschadiging van het korte termijn geheugen. Patiënten met het Wernicke Korsakoff syndroom blijken een aangeboren stoornis van de stofwisseling te hebben die klinisch alleen belangrijk is wanneer deze mensen een dieet volgen die arm aan thiamine is. Waarschijnlijk houdt dit in dat het Wernicke Korsakoff syndroom een recessieve ziekte is, vermoedelijk autosomaal recessief. Een vroege behandeling met hoge doses thiamine kan de ziekte stabiliseren. Transketolase ( EC 2.2.1.1. ) is een thiamime afhankelijk enzym die de volgende reactie katalyseert:

Sedoheptulose 7-phosphate +  D-glyceraldehyde 3-phosphate <=> D-ribose 5-phosphate +  D-xylulose 5-phosphate

Vitamine B₂  ( Riboflavine of lactoflavine )

Riboflavine : van ribose en van flavus = geel. Brutoformule : C₁₇H₂₀N₄O₆

Vitamine B₂ (riboflavine of lactoflavine ) is een belangrijk vitamine voor veel stofwisselingsprocessen. Riboflavine is het gele bestanddeel van de waterstofoverdragende coënzymen   Flavine-Mono-Nucleotide (FMN) en Flavine-Adenine-Dinucleotide. Riboflavine isvoor de hogere dieren en de  mens een vitamine die onmisbaar is bij de verbranding van suiker in de cel. In deze gebonden vorm komt riboflavine voor in bijna alle biologische materialen. Riboflavine is een isoalloxazinederivaat met de systematische naam : 6,7-dimethyl-9-ribityl-isoalloxazine. Vrij riboflavine komt in betrekkelijk grote hoeveelheden voor in melk en verder in eieren , urine en in spieren.

Richard Johann Kuhn en medewerkers isoleerden riboflavine uit eieren en helderden in 1933 de chemische structuur op. In 1935 werd deze structuur bevestigd, toen Paul Karrer erin slaagde riboflavine te synthetiseren.

Vitamine B₂ komt veel voor in melk,brood en jonge groenten. Het wordt niet opgeslagen in het lichaam, een overmaat wordt uitgescheiden. Gebrek aan vitamine B₂ leidt tot ontstekingen en afbraak van weefsel rond de mond, neus en tong, verschraling van de huid en brandende ogen. Aanbevolen Dagelijkse Hoeveelheid is 1,6 mg.

Vitamine B₃  ( Niacine ) ( Brutoformule: C₆H₅NO₂ )

Vitamine B₃ is beter bekent als niacine, dat zowel de aanduiding is voor nicotinezuur als voor nicotinamide. ( chemische naam is : pyridine -3- carbonzuur )  Het is de bouwsteen voor NAD⁺ en NADP⁺, belangrijke coënzymen bij biologische redoxreacties. Niacine komt voor in vlees.

Niacine is een vitamine dat het lichaam tot op zekere hoogte zelf kan maken uit het essentiële aminozuur tryptofaan.Op elke 60 mg tryptofaan in het dieet wordt ongeveer 1 mg niacine geproduceerd.

Dit is voor de meeste mensen ongeveer de dagelijkse behoefte.Een tekort aan niacine kan pellagra veroorzaken, een ziekte die gepaard gaat met huidproblemen en verzwakking van het zenuwstelsel. Pellagra is vooral een probleem wanneer graan en maïs de belangrijkste voedselbronnen zijn omdat deze producten een laag tryptofaan gehalte hebben.

Vitamine B₅  ( Pantotheenzuur )

Pantotheenzuur ( vitamine B₅): ontdekt in 1930; Brutoformule is C₁₈H₃₂CaN₂O₁₀, wordt gebruikt als bouwsteen in het coënzym A- molecuul. Coënzym A vervult een centrale rol in het metabolisme. Pantotheenzuur komt voldoende voor in het voedsel. Gebrek leidt onder andere tot huidaandoeningen.

Vitamine B₆  ( Pyridoxine ) ( Brutoformule: C₈H₁₁NO₃ )

Vitamine B₆, met de chemische naam pyridoxine of adermine (3-hydroxy-4, 5-dihydroxy-methyl-2-methylpyridine), is belangrijk voor talrijke processen in de stofwisseling. Pyridoxine is belangrijk voor de omzetting van aminozuren in hormonen, enzymen en vele andere stoffen. Daarnaast zorgt het voor het transport van deze aminozuren en speelt het een rol in de stofwisseling van koolhydraten (suikers) en eiwitten, in de cholesterolstofwisseling en bij de vorming van prostaglandinen, waardoor het belangrijk is voor allerlei biochemische processen in ons lichaam. Ook de vochtbalans in het lichaam wordt mede geregeld door pyridoxine, doordat deze invloed op de balans tussen natrium (zout) en kalium. Verder ziet men bij een verstoorde slaap dat l-tryptofaan regulerend werkt, maar voor de omzetting van dit l-tryptofaan naar serotonine is voldoende vitamine B6 nodig. De homocysteïnespiegel (een goede indicatie voor het risico op hart- en vaatziekten), wordt gunstig beïnvloed door pyridoxine (in combinatie met foliumzuur, vitamine B12 en betaïne).

In de enzymatische stofwisselingsreacties is vitamine B₆ echter niet de biologisch actieve vorm. Daarvoor wordt pyridoxine eerst omgezet in de aldehydevorm en wordt de hydroximethylgroep omgezet in een fosfaatester waardoor het werkelijke coënzym, pyridoxaalfosfaat,ontstaat.

Vitamine B₆ komt voor in vlees, lever, bruinbrood en een aantal groenten. Tekort aan vitamine B₆ uit zich in rode, schilferige huidveranderingen, vooral rond de neus, mond en ogen.

Vitamine B₁₂  ( Cobalamine )

Vitamine B₁₂, of cobalamine; ontdekt in 1947; Brutoformule C₆₃H₈₈CoN₁₄O₁₄P, is een ingewikkelde stof met een molecuulmassa van 1400 u. Het is onmisbaar voor de aanmaak van rode bloedlichaampjes. Daarnaast speelt het een belangrijke rol bij de aanmaak van de nucleïnezuren in de cel en bij de stofwisseling van aminozuren. Vitamine B₁₂  ( coënzym B₁₂ ) is de enige bekende verbinding in een levend organisme waarin zich kobalt bevindt.

Vitamine B₁₂ komt voor in vlees, vis en zuivelproducten en wordt tevens door de darmbacteriën gevormd. Aanbevolen Dagelijkse Hoeveelheid is 0,001 mg.

Erfelijke stoornissen betreffende het transport en metabolisme van cobalamine  ( Vitamine B₁₂ ) :

                A : Combined AdoCbl and MeCbl Deficiency: ( Combined Adenosylcobalamin and Methylcobalamin  Deficiency)

                1    Food Cobalamin Malabsorption

                2    Intrinsic Factor Deficiency

                3    Enterocyte Cobalamin Malabsorption ( Imerslund-Gräsbeck Syndrome)

                4    Transcobalamin II Deficiency

                5    R-Binder Deficiency

                B : Defects in cellular AdoCbl and MeCbl: (deficient activity of both methylmalonyl CoA mutase and

                     N⁵-methyltetrahydrofolate:homocysteinemethyltransferase)

                1    cblC ( cbl = Cobalamin)

                      Combined deficiency of methylmalonyl CoA mutase and Homocysteine: methyltetrahydrofolate

                      methyltransferase.

                2    cblD ( Methylmalonicacidemia and Homocystinuria )

                3    cblF ( Methylmalonicaciduria due to vitamin B₁₂ release defect )

                C : Defects in AdoCbl Synthesis : ( AdoCbl = Adenosylcobalamin )

                1    cblA ( methylmalonicaciduria, vitamin B₁₂ responsive )

                2    cblB ( methylmalonicaciduria, vitamin B₁₂ responsive )

                D : Defects in MeCbl Synthesis : ( MeCbl = Methylcobalamin )

                1    cblE ( Homocystinuria-megaloblastic anemia due to defect in cobalamin metabolism )

                2    cblG   ( Homocystinuria-megaloblastic anemia due to defect in cobalamin metabolism )

Vitamine C   ( of ascorbinezuur )

Ascorbinezuur ( van Grieks: a = niet;  en Frans: scorbut = scheurbuik ; Engels: scheurbuik = Scurvy ), ontdekt in 1932; Brutoformule is C₆H₈O_6, chemische verbinding waarvan de L-vorm bekend is als vitamine C. Het is een kristallijne stof, goed oplosbaar in water, die bij 190 °C ontleedt. Vroeger bereidde men het op technische schaal uit paprika's; tegenwoordig wordt het synthetisch bereid uit glucose.

Vitamine C, of ascorbinezuur, vervult een rol bij de stofwisseling van aminozuren, de vorming van rode bloedlichaampjes, de opname van ijzer door de darmwand en bij de synthese van adrenalinehormonen. Daarnaast is het betrokken bij de vorming van collageen, een belangrijk eiwit voor steungevend weefsel in het lichaam, zoals kraakbeen, beenweefsel en tandweefsel.

In vergelijking met andere vitaminen is de dagelijkse behoefte aan vitamine C hoog,circa 45 mg wordt als minimumhoeveelheid aanbevolen. Hogere doses kunnen zonder schade opgenomen worden.

Het vitamine komt voor in citrusvruchten, aardappelen, bladgroenten en tomaten.

Vitamine D

Vitamine D bestaat net als vitamine B uit een groep verschillende stoffen, aangeduid met D₁, D₂, D₃, D₄ en D₅. Deze verschillende stoffen ontstaan    door bestraling met ultraviolet licht van bepaalde voorstadia, de provitaminen, die in de huid aanwezig zijn.

De twee belangrijkste vormen zijn het natuurlijk voorkomende cholecalciferol (D₃) en ergocalciferol (D₂), dat uit het plantensteroïd ergosterol wordt gemaakt. beide vormen van vitamine D zijn even nuttig en kunnen in de lever en de nieren worden omgezet in de hydroxy- en dihydroxyderivaten, de eigenlijke actieve verbindingen. Vitamine D bevordert de toelevering van calcium en fosfaat bij de opbouw van tanden en beenderen. Vtamine D₃: Cholecalciferol; Brutoformule C₂₇H₄₄O; Vitamine D₂: Ergocalciferol; brutoformule C₂₈H₄₄O.

Onder invloed van zonlicht wordt 7-dehydrocholesterol in de huid omgezet tot vitamine D₃ ( cholecalciferol ). In de lever wordt vitamine D₃ door het enzym 25-hydroxylase omgezet in 25-hydroxycholecalciferol ( Calcidiol ). Het enzym 1-alpha-hydroxylase zal in de mitochondriën van het nierweefsel de stof  25-hydroxycholecalciferol omzetten in de stof  1,25-dihydroxycholecalciferol ( Calcitriol ). Calcitriol is de actieve vorm van vitamine D₃.

Eieren,boter,melkvet, lever en vette vis bevatten veel vitamine D.

De belangrijkste natuurlijke bronnen van vitamine D zijn echter de steroïden die in het lichaam geproduceerd worden. Deze worden door de werking van direct zonlicht op de huid omgezet in vitamine D.

Een tekort aan vitamine D in de kinderjaren (o.a. door een gebrek aan zonlicht) kan leiden tot rachitis, de z.g.n. Engelse ziekte, een ernstige afwijking van het skelet. ( Rachitis ; Engels : Rickets ). Bij een tekort aan vitamine D (door onjuiste voeding of te weinig zonlicht) wordt te weinig calcium door de darm uit het voedsel opgenomen, terwijl het wel opgenomen calcium niet goed wordt benut bij de vorming van het beenderstelsel.
Rachitis komt in de westerse wereld voornamelijk voor bij de kinderen van Turkse en Noord-Afrikaanse ouders, omdat deze kinderen hier minder aan de zon worden blootgesteld. Het gevolg van het calciumtekort is dat de lange botten (bijv. in het been) na belasting ervan doorbuigen (o-benen). Naast andere skeletafwijkingen (zoals dikke polsen, kippenborst en knobbels op het ribkraakbeen) kan ook het schedelbot zo dun worden dat dit gemakkelijk ingedeukt kan worden (`pingpongbalschedel').

 

Vitamine E

Vitamine E is in werkelijkheid een mengsel van verschillende tocoferolen en komt vooral voor in plantaardige oliën. Het fungeert daar als een natuurlijk antioxidans. Bekend is dat het de oxidatie van meervoudig onverzadigde vetzuren tegengaat. Hoe hoger het gehalte aan meervoudig onverzadigde vetzuren in het dieet, hoe hoger het gehalte aan vitamine E dat in het bloedserum wordt aangetroffen. Bij een normale voeding wordt voldoende vitamine E opgenomen. Een kunstmatig laag gehouden gehalte aan vitamine E in het bloed veroorzaakte bloedarmoede en spieraandoeningen.

De biologisch meest actieve component van vitamine E is alpha-tocoferol.

Biotine: ( Vitamine H ) (  C₁₀H₁₆N₂O₃S )

Biotine ( een enkele maal aangeduid als vitamine H ) wordt in de biosynthese toegepast als coënzym op plaatsen waar CO₂ wordt overgedragen. Een voorbeeld van waar dit gebeurt, vinden we in de biosynthese van vetzuren waar acetyl-CoA wordt omgezet in malonyl-CoA. Dit proces wordt gekatalyseerd door het enzym acetyl-CoA-carboxilase dat gebruik maakt van biotine als coënzym. Het biotine is hierbij covalent gebonden aan de ε-aminogroep van een lysineresidu van het enzym. Bij de carboxylering van acetyl-CoA wordt eerst een carboxy-biotine intermediair gevormd. De geactiveerde CO₂-groep wordt daarna overgedragen naar acetyl-CoA, waarbij malonyl-CoA wordt gevormd. Biotine wordt in voldoende mate aangemaakt door bacteriën in de dikke darm.

Biotinedeficiëntie kan ontstaan door uitschakeling van de darmflora (bijv. als gevolg van een onoordeelkundig gebruik van antibiotica) en door een overmatig nuttigen van rauwe eieren. In rauwe eieren wordt avidine aangetroffen, een eiwit dat biotine onwerkzaam maakt. Bij het koken van eieren wordt avidine zelf onwerkzaam gemaakt.

Een tekort aan biotine leidt tot dermatitis ( ‘diepe huidontsteking’), haaruitval en zenuwstoornissen.

Biotine wordt als geneesmiddel toegepast wanneer het de patiënt niet mogelijk is om langs natuurlijke weg biotine op te nemen, bijv. bij intraveneuze voeding van kinderen.
 

Erfelijke stoornissen betreffende de stofwisseling van Biotine : ( Biotine wordt wel aangeduid als Vitamine H)

                1    Holocarboxylase Synthetase Deficiency ( neonatal multiple carboxylase deficiency )

                      EC 6.4.3.10

                2    Biotinidase deficiency  ( Juvenile multiple carboxylase deficiency )

                      EC 3.5.1.12

Vitamine K

Vitamine K  ( C₃₁H₄₆O₂ ) wordt vanwege zijn belangrijke rol bij de bloedstolling ook wel (anti) bloedstollingvitamine genoemd. De letter K is afkomstig van het Duitse Koagulation, wat stolling betekent. Vitamine K, ontdekt in 1935,  is nodig voor de vorming van protrombine in de lever. Het eiwit protrombine wordt bij het bloedstollingsproces omgezet in trombine waarna een groot aantal ingewikkelde reacties volgt. Zonder de aanwezigheid van protrombine is geen bloedstolling mogelijk.

Van vitamine K zijn verschillende verwante verbindingen bekend, aangeduid met met K₁,K_2,K₃, enz. Al deze verbindingen hebben de 1,4-naftochinonstructuur gemeen. Andere kenmerken zijn een ongesubstitueerde benzeenring en een methylgroep op positie 2 van de naftochinongroep. Verder blijkt de structuurspecificiteit gering; alle genoemde verbindingen zijn actief.

Vitamine K komt in groenbladerige planten rijkelijk voor en wordt bovendien in de darmflora geproduceerd. Vitamine K is alleen in aanwezigheid van emulgerende galzuren in bloed oplosbaar, zodat storingen van de galfunctie tot een gestoord stollingsmechanisme kunnen leiden.

Foliumzuur of folinezuur ( C₁₉H₁₉N₇O₆ )

Foliumzuur stond in de literatuur onder veel namen beschreven totdat men ontdekte met een en dezelfde stof te doen te hebben.

Namen die men tegen kan komen zijn vitamine B₁₀,B₁₁,B_c en M.

Foliumzuur ( N-pteroyl-glutaminezuur) is een pteridinederivaat dat uit groene bladeren kan worden geïsoleerd. (Latijn: Folium = blad).

Het is nodig voor de aanmaak van tetrahydrofoliumzuur (FH₄) dat als coënzym optreedt tijdens de biosynthese van heem en nucleïnezuren.

Verschillende medicijnen en alcoholgebruik kunnen een foliumzuur deficiëntie bevorderen waardoor een vorm van bloedarmoede ontstaat.

Een tekort aan foliumzuur, meestal als gevolg van een gestoorde of te lage opname in het maag-darmkanaal, manifesteert zich bij de mens door onvoldoende vorming van rode bloedcellen, waardoor ernstige bloedarmoede kan ontstaan. Extra inname van foliumzuur (0, 5 mg per dag) vanaf vier weken voor de conceptie tot acht weken erna voorkomt het ontstaan van een open rug bij baby's.

Foliumzuur blijkt de omzetting van homocysteïne in onschadelijker stoffen te bevorderen. Zelfs licht verhoogde homocysteïnegehalten kunnen de kans op aderverkalking en/of een hartinfarct beduidend verhogen. Verhoudingsgewijs veel foliumzuur komt voor in o.a. asperges, bietjes en spinazie.

Erfelijke stoornissen betreffende het transport en metabolisme van folaat.

( Folaat : verzamelnaam voor verschillende verbindingen van foliumzuur )

               1    Methylene-H₄Folate Reductase Deficiency  ( Methylenetetrahydrofolate Reductase deficiency )

                     EC 1.5.1.20

               2    Functional Methionine Synthase Deficiency

               3    Glutamate Formiminotransferase Deficiency ( Formiminoglutamicaciduria )

                     EC 2.1.2.5

               4    Hereditary Folate Malabsorption