|
Ned Tijdschr Klin Chem 1999; 24: 166-170
Cerebrotendineuze xanthomatosis
A. VERRIPS 1, R.A. WEVERS 2, L.P.W.J. van den HEUVEL 2, B.G.M. van ENGELEN
3,
A. KEYSER3
en F.J.M. GABREELS 1
In dit artikel wordt een overzicht gegeven van
cerebrotendineuze xanthomatosis (CTX).
Tot nu toe zijn er ongeveer 200 patiënten beschreven.
In Nederland is de diagnose bij 41 patiënten gesteld.
Deze ziekte is in Nederland in de jaren tachtig bestudeerd door
de Groningse groep, de resultaten van deze studie zijn
beschreven in het proefschrift van Koopman (1).
Door onbekendheid met deze ziekte wordt de diagnose CTX nog te
weinig gesteld.
Naast een kort historisch overzicht worden de klinische
verschijnselen van deze ziekte, de pathofysiologie, diagnostiek,
aanvullend onderzoek, genetica en therapie besproken.
De eerste beschrijving door van Bogaert van cerebrotendineuze
xanthomatosis dateert van 1937 (2). Menkes meldde in 1968 dat
het centrale zenuwstelsel een verhoogd gehalte aan cholestanol
bevat (3). Salen ontdekte in 1971 een abnormale
galsamenstelling, dat wil zeggen zeer lage concentraties
chenodeoxycholzuur (CDCZ) (4).
Deze bevinding leidde tot de ontdekking van het defect in de
galzuursynthese (5) en de start van de therapie met CDCZ welke
een remmend effect bleek te hebben op de synthese van
cholesterol en cholestanol bij CTX patiënten (6).
Oftebro et al. vonden in 1980 in een leverbiopt bijna geen
activiteit van het mitochondriële enzym sterol 27- hydroxylase
(7).
In 1991 beschreef Cali de cDNA sequentie en de aminozuur
volgorde van het enzym sterol 27-hydroxylase met de localisatie
van het gen op chromosoom 2.
Tevens vond hij in dat jaar de eerste mutaties in dit gen bij
CTX patiënten (8, 9). De structuur van het humane sterol
27-hydroxylase gen werd opgehelderd door Leitersdorf (10).
Kliniek
Cerebrotendineuze xanthomatosis (CTX) is een erfelijke
stofwisselingsziekte in de galzuursynthese welke autosomaal
recessief wordt overgeërfd.
De beginsymptomen treden meestal op in de tweede levensdecade,
maar een debuut beneden de leeftijd van tien jaar is ook
beschreven (11).
Het defect in de galzuursynthese is terug te voeren op een
deficiëntie van het mitochondriële enzym sterol 27-hydroxylase
(zie figuur 1)
Het defect leidt tot productie van cholestanol en cholesterol
welke metabolieten accumuleren in diverse weefsels, met name in
de ooglens, de witte stof van het centrale zenuwstelsel (CZS) en
in pezen (12).
De toenemende accumulatie van deze sterolen leidt tot de
karakteristieke klachten en symptomen van deze ziekte.
Uiteindelijk leiden de progressieve neurologische
functiestoornissen tot de dood indien de patiënt niet behandeld
wordt (12).
De hoofdsymptomen van de ziekte bestaan uit preseniel bilateraal
cataract, peesxanthomen en neurologische symptomen.
Deze laatste betreffen het perifere zenuwstelsel
(polyneuropathie) maar met name het centrale zenuwstelsel:
gedragsstoornissen, dementie, pyramidale en cerebellaire
stoornissen, en epilepsie. Daarnaast is een vroeg optredende
atherosclerose (13) en osteoporose (14) bij deze patiënten
beschreven.
Bij jongere kinderen met CTX is de combinatie beschreven van
bilateraal cataract en diarree welke therapieresistent is (11).
Niet alle hoofdsymptomen worden bij patiënten met CTX gezien.
Bij slechts 35% van de CTX patiënten wordt in het beginstadium
van de ziekte een cataract gevonden, bij 33% peesxanthomen (15).
Op het moment van diagnose zijn deze percentages respectievelijk
86% en 95% (15). Met name het ontbreken van de karakteristieke
peesxanthomen leidt nogal eens tot een vertraging in het stellen
van de diagnose bij een nog onbekende CTX patiënt met
neurologische symptomen, zoals wij bij een groot deel van onze
patiënten hebben kunnen vaststellen.
Bij iedere patiënt die twee van de drie hoofdsymptomen heeft
moet aan CTX worden gedacht.
In Nijmegen hebben wij bij zeven patiënten vastgesteld dat zij
lijden aan een variant van CTX; de zogenaamde "spinale
xanthomatosis".
Bij deze patiënten werden afwijkende galalcohol- en
cholestanolwaarden in lichaamsvloeistoffen gevonden die ook
gebaseerd bleken op mutaties in het sterol 27-hydroxylase gen.
Klinisch betreft het hier een combinatie van langzaam
progressieve, dubbelzijdige, achterstreng- en
pyramidebaansymptomatologie bij patiënten ouder dan 20 jaar bij
afwezigheid van cerebellaire symptomatologie.
Dit beeld werd aanvankelijk abusievelijk gediagnosticeerd als
multiple sclerose, spinale arterioveneuze malformatie, of
primaire lateraalsclerose.
Dit gecombineerde strengsyndroom kan gedurende jaren (5 tot 8
jaar) blijven bestaan alvorens cerebellaire symptomen ontstaan.
Met behulp van myelum MRI-scans hebben we specifieke
signaalveranderingen kunnen vaststellen in de fasciculus
gracilis en tractus corticospinalis lateralis.
Van belang is dat er bij een patiënt met een chronische
myelopathie, zeker combinatie met cataract, gedacht wordt aan
CTX.
Daarnaast bemerkten wij bij een aantal CTX patiënten een
opvallend snelle spraak, ook wel tachylalie genoemd. De spraak
kent bij CTX patiënten een leeftijd gerelateerde snelheid:
normaal bij patiënten jonger dan 20 jaar, verhoogd (meer dan
twee maal de standaarddeviatie van de gemiddelde spraaksnelheid
van de normale populatie), en vertraagd (met dysartrie) bij
patiënten ouder dan veertig jaar. Voor het "positieve"
symptoom tachylalie hebben wij geen verklaring.
Voor de door de Italiaanse groep gemelde myopathie bij CTX (16)
hebben wij bij onze patiënten geen klinische,
electromyografische, histologische en biochemische onderbouwing
kunnen vinden.
Pathofysiologie
Vanwege het feit dat CTX patiënten nauwelijks CDCZ
synthetiseren, valt de negatieve feedback van de galzuren op de
eerste en snelheidsbepalende enzymstap van de galzuurbiosynthese
(het 7α-hydroxylase, figuur 1) weg en worden abnormale
precursormetabolieten geproduceerd, onder andere cholestanol en
galalcoholen (1,7,12).
Het cholestanolgehalte in het serum stijgt en de geproduceerde
gal-alcoholen worden met de gal en de urine uitgescheiden. Een
vereenvoudigd schema van de galzuursynthese in de lever bij CTX
patiënten is weergegeven in figuur 1.
Cholesterol wordt gemetaboliseerd in de mitochondria van de
lever.
Het snelheidsbepalende enzym is het 7α-hydroxylase. Er zijn twee belangrijke wegen voor de
27-hydroxylering van cholesterol (17).
De eerste is de zogenaamde "auxiliary pathway" een
cascade van omzettingen welke uitsluitend in de lever
plaatsvindt.
Het substraat 5β-cholestaan-3α,7α,12α-triol wordt omgezet in 5β-cholestaan-3α,7α,12α,27-tetrol via het sterol
27-hydroxylase (18).
De tweede hoofdroute betreft de "acidic" of
"regulatory pathway", een zowel hepatisch als ook
extra-hepatisch aanwezige weg waar via het sterol 27-hydroxylase
het cholesterol direct in 27-hydroxycholesterol wordt omgezet
(deze route is niet in de figuur getekend) (17,19).
Het 27-hydroxycholesterol, via deze route gevormd, wordt
gehydroxyleerd op de 7α-plaats door
een ander enzym dan welke betrokken is bij de 7α-hydroxylatie van cholesterol via de "auxiliary
pathway" (19-21).
De "acidic pathway" is recent ontdekt. Het gaat hier
waarschijnlijk om de meest belangrijke weg voor de omzetting van
cholesterol: er worden grote hoeveelheden cholesterol buiten de
lever omgezet (22).
Het 27-hydroxycholesterol heeft een sterk negatief
terugkoppelingseffect op de enzymactiviteit van het
β-HMG
CoA reductase, het snelheidsbepalende enzym van de
cholesterolsynthese (dit is niet in de figuur getekend).
Via de "acidic pathway" wordt op deze wijze controle
uitgeoefend op de cholesterolsynthese (23). De "acidic
pathway" is een belangrijk, pas recent ontdekt oxidatie-
mechanisme voor de eliminatie van intracellulair cholesterol.
Bij CTX patiënten leidt de deficiëntie van het sterol
27-hydroxylase tot diverse processen:
-
Vanwege de afwezigheid van het negatieve
terugkoppelingseffect op de activiteit van het
7α-hydroxylase (auxiliary pathway), tengevolge van de
afwezigheid van CDCZ, wordt het cholesterol voornamelijk via
het 7α-hydroxycholesterol en het
7α-4-hydroxycholesteen-3-on (figuur 1), omgezet in
cholestanol (12).
-
Via de weg van 23-, 24- en 25-hydroxylering, welke in de
normale situatie maar een geringe rol speelt met betrekking
tot dit deel van het metabolisme, worden galalcoholen
geproduceerd in CTX:
5β-cholestaan-3α,7α,12α,24-tetrol,
5β-cholestaan- 3α,7α,12α,25-tetrol,
5β-cholestaan-3α,7α,12α,23,25 pentol en
5β-cholestaan-3α,7α,12α,24,25 pentol. Via
dezelfde weg worden naast kleine hoeveelheden cholzuur tevens
abnormale galzuren (onder andere 23-nor-cholzuur,
23-hydroxycholzuur) gevormd (7,12,24).
-
Vanwege de afwezigheid van 27-gehydroxyleerde metabolieten is
de activiteit van het β-HMG CoA
reductase verhoogd, hetgeen leidt tot een verhoogde
cholesterol synthese (12,23). Bij sommige patiënten met CTX
leidt dit tot hypercholesterolemie van met name het
LDL-cholesterol.
Het cholestanol wordt uitgescheiden in de gal en treedt de
circulatie binnen door resorptie in het terminale ileum
(entero-hepatische kringloop); het stapelt samen met cholesterol
in vele weefsels, met name in de ooglenzen, het centrale
zenuwstelsel en de pezen. Het exacte mechanisme van deze
stapeling is nog onbekend. Galalcoholen worden na uitscheiding
in de gal en resorptie in de darm in geglucuronideerde vorm
uitgescheiden via de urine. Verhoogde serumspiegels van deze
galalcoholen zijn gevonden bij CTX patiënten (25).
Klinisch-chemische bevestiging van de diagnose en controle na
aanvang van de therapie
De diagnose CTX kan gesteld worden door de bepaling van
galalcoholen in een urineportie (de belangrijkste diagnostische
parameter) en door de bepaling van het serum cholestanol.
Zowel voor galalcoholen in urine als voor cholestanol in bloed
zijn bepalingstechnieken met behulp van capillaire gas
chromatografie beschreven door de Groningse collegae (26,27).
Deze technieken zijn in enkele van de Nederlandse Klinisch
Genetische Centra beschikbaar.
Ter verdere karakterisering van het defect kan de mutatie in het
gen worden vastgesteld (zie verder).
Bij homozygote a- of oligosymptomatische familieleden van een
CTX patiënt kan dit onderzoek tot de diagnose leiden voordat zij
progressieve neurologische symptomen krijgen.
De ontwikkeling van deze symptomen kan voor een belangrijk deel
worden voorkomen wanneer de diagnose in een vroege fase wordt
gesteld; de therapie met CDCZ kan dan in een vroege fase worden
gestart (28).
Wanneer een nieuwe CTX patiënt wordt gediagnosticeerd is het dan
ook zinvol alle broers en zusters eveneens biochemisch te
onderzoeken.
Vanaf het moment dat de therapie met CDCZ is gestart, is het
zinvol om na ongeveer een maand te controleren of de
galalcoholexcretie in urine (vrijwel) genormaliseerd is.
De cholestanolspiegel in bloed kan de eerste twee jaar met
halfjaarlijkse controles en daarna jaarlijks worden
vervolgd.
Aanvullend technisch onderzoek
Dit bestaat voornamelijk uit een cerebrale CT-scan (29),
tegenwoordig veelal MRI-scan (29,30), elektromyografie (31),
elektroencefalografie (32) en evoked potentials (SSEP, VEP,
BAEP) (33).
De cerebrale CT-scan toont bij een uitgesproken klinisch beeld
corticale en cerebellaire atrofie alsmede hypodensiteiten in de
witte stof.
Dit laatste kan beter zichtbaar worden gemaakt met
MRI-onderzoek. Symmetrisch in de witte stof worden op de
T2-gewogen opnamen hyperintense signalen gezien, welke geduid
worden als demyelinisatie. Deze demyelinisatie wordt met name
aangetroffen in het cerebellum en de basale ganglia.
Genetica
Inmiddels is van alle 20 Nederlandse families (41 patiënten)
het genotype bekend.
De mutaties zijn met behulp van Single Stranded Conformational
Polymorphism (SSCP), gevolgd door sequencing gevonden (34,35).
In totaal werden er bij de Nederlandse families 12 verschillende
mutaties vastgesteld. Dit zijn deels in de literatuur bekende
mutaties, deels nieuwe. In tabel 1 staan de verschillende
mutaties met hun allelfrequenties in Nederland: drie mutaties
worden in tweederde van de allelen aangetroffen; deze zijn in de
tabel cursief weergegeven. Ook van
een aantal (elf) buitenlandse families is in Nijmegen het
genotype gevonden. Vergelijking van de fenotypes met de gevonden
mutaties laat geen eenduidige correlatie zien.
Therapie
Op dit moment bestaat de therapie met name uit het oraal
toedienen van CDCZ (chenofalk, drie maal daags 250 mg, 15 mg/kg
lichaamsgewicht per 24 uur) (28).
Gedurende de behandeling met CDCZ treedt er over een periode van
één tot twee jaar een vrijwel volledige normalisering op van de
serumspiegel van cholestanol.
De uitscheiding in de urine van galalcoholen daalt zeer sterk in
een tijdsbestek van één of enkele weken na aanvang van de
therapie. De neurologische verschijnselen verbeteren of
stabiliseren.
De negatieve feedback op het 7α-hydroxylase en het 3- hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase
wordt weer gedeeltelijk hersteld door het CDCZ. Er is sprake van
een gedeeltelijk herstel, want ondanks deze behandeling blijft
de concentratie van cholestanol in het serum hoog normaal of
licht verhoogd.
Onze groep heeft in een trial bij 7 CTX patiënten die langer dan
7 jaar met CDCZ zijn behandeld, bewezen dat met de toevoeging
van simvastatine (Zocor®) aan de medicatie een verdere verlaging
van de serum cholestanol concentratie mogelijk is (36). In de
literatuur is therapie met een statine bij enkele patiënten
gegeven met gunstig biochemisch en klinisch effect (37). Of deze
combinatie behandeling op de lange termijn klinisch effectief is
moet nog worden bewezen.
Conclusie
Cerebrotendineuze xanthomatosis is een zeldzame, maar goed te
behandelen ziekte. Teneinde invaliderende neurologische
afwijkingen en atherosclerose zoveel mogelijk te voorkomen is
het echter noodzakelijk de diagnose in een zo vroeg mogelijk
stadium te stellen.
|
Hoofdmenu |
|
