Ziekte van Krabbe

EEN SNEL PROGRESSIEVE EN DODELIJKE

DEMYELINISERENDE CONDITIE

VEROORZAAKT DOOR

GALACTOSYLCERAMIDE β-GALACTOSIDASE

Knud Haraldsen Krabbe

Synoniemen voor deze ziekte zijn:

Globoïdcel leukodystrofie ( GLD; GCL).
Globoïdcel leukoencephalopathie.
Galactosylceramide β-galactosidase deficiëntie.

OMIM:            245200

OMIM clinical synopsis: 245200

OMIM: Galactosylceramidase (Galc)

ExPASy:        EC 3.2.1.46

e-medicine:   Krabbe's disease

GeneReviews: Krabbe's disease

Who named it?: Knud Haraldsen Krabbe
 

Kort overzicht:

De ziekte van Krabbe is een snel progressieve en  dodelijke demyeliniserende conditie, die veroorzaakt wordt door een defect in het lysosomale enzym galactosylceramidase  (  GALC  )  (  galactosylceramide β-galactosidase; EC 3.2.1.46 ).

Dit leidt tot de stapeling van cerebroside en psychosine.

Er worden vier typen onderscheiden afhankelijk van de leeftijd waarop de ziekte aanvangt:

1. Type I: de infantiele vorm ( De klassieke vorm) ( aanvang op de leeftijd van 3 tot 6 maanden)
    
2. Type II: de late infantiele vorm ( aanvang op de leeftijd van 6 maanden tot 3 jaar)
    
3. Type III: De juveniele vorm (aanvang op de leeftijd van 3 jaar tot 8 jaar)
    
4. Type IV: de volwassen vorm (aanvang op een leeftijd vanaf 8 jaar).

De meest voorkomende vorm van de ziekte van Krabbe is de vroege infantiele vorm ( ongeveer 90% van alle vormen ).

Deze zuigelingen ontwikkelen  een mentale en motorische retardatie gerelateerd aan het verlies van myeline in het brein.
De ziekte begint in de eerste 3 tot 6 maanden met prikkelbaarheid, huilen, spasmen als reactie op licht of geluid en problemen met het voeden. Ook kunnen perioden voorkomen met onverklaarbare, zeer hoge koorts.
Daarna ontwikkelt zich in een zeer korte tijd een dementie, die gezien het vroege begin van de ziekte, gemakkelijk als een aangeboren zwakzinnigheid wordt aangeduid. Er ontstaat een spastische lichaamshouding.
De kinderen worden blind en soms doof, kunnen niet meer bewegen of spreken en verliezen alle contact met de omgeving.
Buiten het centrale zenuwstelsel worden geen afwijkingen gevonden.
Door de zeer hoge koorts en de luchtweg complicaties overlijden deze kinderen op de gemiddelde leeftijd van  13 maanden.
 

Historie:

In 1916 beschreef Krabbe de klinische en histologische ( het weefsel betreffende) bevindingen in twee verwanten die overleden aan een “acute infantiele familiale diffuse sclerose van het brein”. Hij beschreef een familiaal voorkomen,een vroeg begin van spasticiteit en een snel progressief verloop naar de dood. Hij gaf een gedetailleerde beschrijving van de globoïd cel; het histologische kenmerk van deze ziekte.

Gene map locus 14q31

De incidentie en de erfelijkheid:

De infantiele vorm.

De globoïdcell leukodystrofie is een zeldzame autosomaal recessief erfelijke ziekte.

De geografische verspreiding van patiënten met de klassieke vorm van de ziekte is wijdverspreid.
Patiënten zijn geregistreerd in Engeland, Duitsland, Frankrijk, Italië, Zwitserland, Nederland, Polen, Rusland, De USA, Canada, Japan, India, Spanje, Thailand en andere landen.

Ongeveer 1 op 150.000 levend geborenen krijgt de ziekte van Krabbe.

De incidentie lijkt hoger te liggen in de Scandinavische landen.


Galactosylceramide , myeline en hun stofwisseling:

De verdeling van galactosylceramide in de organen van zoogdieren is beperkt.

Galactosylceramide is nagenoeg afwezig in de lichaamsorganen , behalve in de nieren, die normaal een behoorlijke hoeveelheid galactosylceramide bevatten.

De nieren bevatten echter beduidend minder galactosylceramide  dan  het centrale zenuwstelsel.

Het brein, in het bijzonder de witte stof, is rijk aan galactosylceramide en zijn sulfaat-ester sulfatide.

Galactosylceramide is grotendeels, zo niet exclusief, gelokaliseerd in de myelineschede en wordt gesynthetiseerd in de oligodendroglia en de cellen van Schwann.

Galactosylceramide is nagenoeg afwezig in het brein voordat de actieve myelinisatie van het brein aanvangt ( even voor de geboorte tot ongeveer 18 maanden na de geboorte ) en is in abnormaal lage concentraties aanwezig in elke pathologische conditie waarbij een ernstig verlies aan myeline plaats vindt.

De totale hoeveelheden in het brein aan galactosylceramide komen exact overeen met de hoeveelheden myeline die geïsoleerd kan worden van het brein.

Het meest significante metabole kenmerk van myeline in het centrale zenuwstelsel is het hoge tempo van vorming en omzetting gedurende een relatief korte periode in de actieve myelinisatie  en zijn langzame omzetting in het volwassen brein.

In mensen strekt de periode van actieve myelinisatie zich uit van even voor de geboorte tot de leeftijd van ongeveer 18 maanden.
Na deze periode stopt de myelinisatie niet en zal pas compleet zijn rond de leeftijd van 20 jaar.


De pathofysiologie:

De morfologische en biochemische kenmerken van deze ziekte zijn:

1. Een bijna geheel verlies van myeline en oligodendroglia.
2. Een normale samenstelling van de achtergebleven myeline.
3. Morfologisch bewijs dat tijdens ziekte de hoeveelheid myeline daalt.
4. Massale infiltratie door globoïdcellen.
5. De afwezigheid van buitensporige stapeling van galactosylceramide in het brein.

In 1970 formuleerden K. Suzuki en Y. Suzuki een mogelijke hypothese op de evolutie van deze ziekte gebaseerd op de twee unieke kenmerken van galactosylceramide ( Suzuki K, Suzuki Y. Globoid cell leucodystrophy (Krabbe's disease): deficiency of galactocerebroside beta-galactosidase. Proc Natl Acad Sci U S A. Jun 1970;66(2):302-9.):

1. Galactosylceramide is bijna uitsluitend een bestanddeel van myeline en oligodendroglia.
2. Tussen de sphingoglycolipiden is galactosylceramide uniek in zijn  mogelijkheid  de Globoïdcel reactie uit te lokken.( geïnjecteerd in het brein van normale ratten).

Naar aanleiding van deze hypothese kunnen de volgende stappen plaatsvinden in het brein van een patiënt met galactosylceramidase deficiëntie:

Voor de myelinisatie zal er praktisch geen galactocerebroside in het brein zijn. Daarom zal een gebrek aan enzymactiviteit in dit stadium weinig consequenties hebben; hoewel het normaal aanwezig is met een lage activiteit zelfs in het pré-myelinisatie stadium.

Zogauw de myelinisatie van het brein begint, ( even voor de geboorte in mensen) zal nieuw gevormde myeline een normale omzetting ondergaan.
Deze periode valt samen met een snelle stijging van de galactosylceramidase activiteit in het normale brein.

In het brein van patiënten met de ziekte van Krabbe kan het galactosylceramide van gecataboliseerd myeline niet afgebroken worden door een gebrek van het enzym galactosylceramidase.

Dit onafgebroken galactosylceramide lokt een globoïdcel infiltratie uit.

Terwijl de myelinisatie voortgaat zal meer onafgebroken vrije galactosylceramide zich stapelen en meer globoïdcel - infiltratie uitlokken.
Echter, de myelinisatie kan niet normaal doorgaan omdat de oligodendroglia cellen in snel tempo verdwijnen.

Wanneer het stadium bereikt wordt van de massale dood van de oligodendrogliacellen, dan zal een snelle afbraak van de myeline intreden, omdat myeline een extensie is van het oligodendrogliale celmembraan.

De afbraak van de myeline draagt bij aan meer vrije cerebrosiden die direct een verdere snelle stijging van de globoïdcellen tot gevolg heeft.

Uiteindelijk zullen alle oligodendrogliale cellen afgestorven - en alle myeline afgebroken zijn .

Een verdere stijging van de globoïdcel of galactosylceramide kan niet plaatsvinden omdat de cellulaire bron voor nieuwe galactosylceramide en myeline verdwenen is.
Daarom zal de totale hoeveelheid ceramide die zich tijdens het korte leven van de patiënt kan stapelen in het brein gelimiteerd zijn door de kleine hoeveelheid myeline die geproduceerd is voor de afbraak van alle oligodendrogliale cellen.

Het unieke kenmerk van globoïdcel leukodystrofie is het gebrek aan stijging van de totale hoeveelheid galactosylceramide in het brein.


De psychosine hypothese:

In 1972 formuleerden T. Miatake en K. Suzuki een hypothese om de ongewoon snelle en complete afbraak van de oligodendroglia cellen in globoïdcell leukodystrofie uit te leggen  ( Miyatake T, Suzuki K. Globoid cell leukodystrophy: additional deficiency of psychosine galactosidase. Biochem Biophys Res Commun. Aug 7 1972;48(3):539-43 ).

Dit werd bekend als de “psychosine hypothese”.

Psychosine kan worden gevormd door UDP-galactose en sphingosine.

Psychosine met zijn vrije amino groep staat bekend als zeer cytotoxisch. ( vorm van allergie waarbij celmembraanbeschadiging plaatsvindt).
Psychosine is ook een substraat van galactosylceramidase en patiënten met globoïdcel leukodystrofie zijn niet in staat om dit af te breken.

Aan de andere kant lijkt psychosine een arm substraat te zijn voor de GM₁ gangliosidose β-galactosidase.
Dus is het aannemelijk dat de psychosine die in oligodendroglia gegenereerd wordt gedurende de periode van actieve myelinisatie ( de myelinisatie van het brein  vindt plaats vanaf even voor de geboorte tot ongeveer 18 maanden na de geboorte) een toxisch niveau bereiken.

Oligodendroglia worden  selectief vernietigd omdat psychosinestapeling voornamelijk in deze cellen plaats vindt.

Deze hypothese lijkt de vroege vernietiging van de oligodendroglia en het wegblijven van de myelinisatie te verklaren.

Toen na enige jaren nadat de hypothese geformuleerd werd er eindelijk analytische data beschikbaar kwam van de psychosine-spiegels in weefsel van patiënten met deze ziekte , bleek dat de psychosine in de witte stof van deze patiënten tot een factor 100 hoger lag dan normaal.

De hypothese lijkt te kloppen , en tot de dag van vandaag is er geen bewijs gevonden die de hypothese tegen spreekt.


Het enzym defect:

Het fundamentele genetische defect van de globoïdcel leukodystrofie is een defect van het enzym galactosylceramidase .

Synoniemen voor dit enzym zijn:

Galactocerebrosidase.
Galcerase.
Galactosylceramide beta-galactosidase.
Galactocerebroside beta-galactosidase.


Het enzym classificatienummer is EC 3.2.1.46.

Het enzym katalyseert de eerste stap van de galactosylceramide afbraak.

De juiste naam voor galactosylceramide is:  D Galactosyl N-acylsphingosine.

De volgende reactie hoort in het normale brein plaats te vinden :

D-galactosyl-N-acylsphingosine +  H₂O <=> D-galactose +  N-acylsphingosine

Bij de ziekte van Krabbe kan _D-Galactosyl N-acylsphingosyne (galactosylceramide) niet omgezet worden en zal zich ceramide (cerebrosiden) en psychosine ( Galactosyl sphingosine:een metaboliet) stapelen in het brein.


De Behandeling:

Er is in Nederland geen specifieke behandeling voor patiënten met globoïdcel leukodystrofie.

Er zijn vele fundamentele obstakels in de behandeling van patiënten met de infantiele vorm. Elke therapeutische poging zal het werkzame middel of enzym moeten afleveren door de bloed-brein grens.

Aanzienlijke neuropathologische veranderingen zijn zonder twijfel al aanwezig bij de geboorte. Daarom moet een therapie al beginnen tijdens de zwangerschap en voordat de actieve myelinisatie aanvangt, tenzij wegen worden gevonden om in een later stadium de nu nog onomkeerbare schade te herstellen van een eenmaal beschadigd brein.

De behandeling van patiënten met de ziekte van Krabbe richt zich op pijnstilling in verband met radiculopathie ( pijn; met name in het cervicale of lumbale gebied) en spasmen.

 

Behandeling in USA:

Op dit moment is de behandelingsoptie voor patiënten met GLD die of een langzaam progressieve later beginnende vorm van GLD hebben - of gediagnosticeerd zijn voor de neurologische symptomen duidelijk zijn geworden  ( zoals kan gebeuren bij prenataal testen ), beperkt tot een  stamcel transplantatie.

De behandeling van baby's met de ziekte van Krabbe die te laat zijn gediagnosticeerd voor een stamceltransplantatie bestaat  uit symptoom management en palliatieve zorg.
 

Links:
Hunter's Hope: Seven Newborn Transplants  Kids Herald Hope

Cord Blood Transplants Saves Lives

"Now that an effective therapy is available for infants with Krabbe Disease, newborn screening is essential to identify affected babies at a time when they can maximally benefit from treatment." - Dr. Joanne Kurtzberg

 ( Studies indicate that early unrelated hematopoietic stem cell transplantation in both the infantile and late-onset forms is associated with at least short-term benefits on neurocognitive parameters, lifespan, and quality of life.

Woordenlijst:
 

Links:

Dagboek van Britt Weijts ( Britt's Diary ) 

Hunter's Hope

Krabbe's Kids

Hoofdmenu