Metachromatische leukodystrofie

Metachromatische leukodystrofie:

Synoniemen voor deze ziekte zijn:

• MLD
   
• Metachromatische Leukoencephalopathie
   
• Sulfatide Lipidose
   
• Arylsulfatase A Deficiëntie
   
• ARSA Deficiëntie
   
• Cerebroside Sulfatase Deficiëntie

Inleiding:

Deze ziekte die jarenlang bekend stond als " diffuse brain sclerosis" werd in 1938 door Einarson en Neel hernoemd tot " metachromatische leukodystrofie ".
Norman stelde voor deze ziekte te classificeren als een lipidose.
Dit werd bewezen juist te zijn door de onafhankelijke ontdekkingen in 1958 en 1959 van respectievelijk Jatzkewitz en  Austin die grote hoeveelheden sulfatiden  (3-0-sulfogalactosyl ceramiden) in de weefsels van patiënten met MLD aantroffen.

MLD werd voor het eerst beschreven in 1933 door Greenfield. Een deficiëntie van arylsulfatase A in metachromatische leukodystrofie werd voor het eerst in 1963 beschreven  door Austin.

Metachromatische leukodystrofie wordt  zo genoemd omdat het gestapelde afbraakproduct van de lipiden met de vetkleuring volgens Sudan niet paars maar bruin kleurt.

Metachromatische leukodystrofie is een autosomaal recessief erfelijke lysosomale stapelingsziekte die veroorzaakt wordt door een deficiëntie van het lysosomale enzym Arylsulfatase A ( alternatieve naam). Dit enzymdefect zorgt ervoor dat  desulfonering van 3-0-sulfogalactosyl bevattende glycolipiden ( zoals sulfatide ) niet plaats kan vinden.

Deze gesulfateerde glycolipiden worden gevonden in de myelineschede, in het centrale- en perifere zenuwstelsel en in mindere mate in organen zoals de nieren, galblaas en de lever. In MLD stapelen deze gesulfateerde glycolipiden zich in de lysosomen van deze weefsels en zijn verantwoordelijk voor de metachromatische kleuring.

De desulfonering van de 3-0-sulfogalactosyl residuen in glycolipiden hangt af van de gecombineerde actie van arylsulfatase A ( ASA ) en saposin B ( een niet enzymatische activator proteïne ). Een defect van ASA of saposin B veroorzaakt MLD.

De officiële naam voor arylsulfatase A is cerebroside-sulfatase. Het enzym classificatienummer is EC 3.1.6.8 en de OMIM Entry is 250100.

Dit enzym katalyseert de volgende reactie :

een cerebroside-3-sulfaat + H₂O  <> een cerebroside + sulfaat.

Verder hydrolyseert ( hydrolyse is een splitsing van scheikundige verbindingen onder opneming van
water ) dit enzym galactose-3-sulfaat residuen in verschillende lipiden en hydrolyseert dit enzym ascorbaat-2-sulfaat en vele phenol sulfaten.

Een deficiëntie van arylsulfatase A leidt tot stapeling van  galactosyl sulfatide en lactosyl sulfatide in de lysosomen van de witte stof ( myeline ) van het centrale zenuwstelsel ,  de perifere zenuwen, de nieren , de galblaas en andere organen.

Stapeling van deze sulfatiden in de myelineschede zal leiden tot een progressieve afbraak van de membranen van de myelineschede.

De myelineschede of  mergschede vormt een isolatie om elke merghoudende zenuwvezel en bewerkstelligt een versnelling van de prikkelgeleiding. Een progressieve afbraak van de myelineschede  zal tot gevolg hebben dat er geen versnelling van de prikkelgeleiding meer kan plaatsvinden . Dit zal als eerste verschijnsel resulteren in een mentale achteruitgang en een algehele spierverzwakking .

De witte stof in metachromatische leukodystrofie.

Te zien zijn vele macrophagen en gestapeld materiaal.

Indeling:

De metachromatische leukodystrofieën omvatten de volgende ziekten:

1. Metachromatische leukodystrofie:

• MLD late infantile type
   
• MLD juvenile type
   
• MLD Adult type
   
• Partial cerebroside sulfate deficiency
   
• Pseudo-arylsulfatase A deficiency

   2.   Cerebroside sulfatase activator (saposin B; 176801) deficiency (249900)
         ( metachromatische leukodystrofie als gevolg van een mutatie in het prosaposin gen).
 

   3.   Multiple sulfatase deficiency or juvenile sulfatidosis (272200)
         ( Deze ziekte combineert de kenmerken van een metachromatische leukodystrofie en een
         mucopolysaccharidose)

Epidemiologie; Genetica:

1 op 50000  mensen krijgt MLD.

Het gen dat codeert voor arylsulfatase A ( ARSA of ASA ) is gelokaliseerd op chromosoom 22q13.31-qter

Prenatale diagnose is mogelijk.

klinische kenmerken:

De meeste ziekteverschijnselen zijn gerelateerd aan de stapeling van sulfatiden in de witte stof van het
centrale en perifere zenuwstelsel en bestaan onder andere uit loopstoornissen, afgenomen peesreflexen,
mentale achteruitgang, verlies van spraakvermogen, opticusatrofie, ataxie, spastische tetraparese, gedragsproblemen, achteruitgang in schoolprestaties en psychiatrische problemen afhankelijk van de ernst van het ziektebeeld.
De ernst van de ziekteverschijnselen en de beginleeftijd zijn vaak goed gecorreleerd met de restactiviteit van het deficiënte enzym arylsulfatase A.

Late infantiele vorm :

Dit is de meest voorkomende en meest ernstige vorm. De symptomen beginnen op de leeftijd tussen 6 maanden en 2 jaar. Het kind is gewoonlijk normaal bij de geboorte, maar zal in de loop der tijd eerder verworven vaardigheden verliezen. De symptomen omvatten hypotonie ( lage spierspanning), spraak stoornissen, mentale achteruitgang, nystagmus,  blindheid, stijfheid, epilepsie, slecht kunnen slikken en dementie. Uiteindelijk overlijden deze kinderen 2 tot 5 jaar na aanvang van de symptomen

Juveniele vorm:

De symptomen vangen aan op de leeftijd tussen 4 en 16 jaar en omvatten afnemende prestaties op school, mentale achteruitgang, ataxie ( coördinatiestoornis voornamelijk bij het lopen ), epilepsie en dementie. Uiteindelijk overlijden deze kinderen 4 tot 6 jaar na de aanvang van de symptomen.

Volwassen vorm:

De symptomen vangen aan na het 16^e levensjaar en omvatten een afnemend concentratievermogen, depressie, psychiatrische veranderingen, ataxie, trémor, dementie, nystagmus en blindheid. Epilepsie kan voorkomen. Uiteindelijk overlijden deze patiënten  5 tot 10 jaar na aanvang van de symptomen.

Diagnose:

De diagnose metachromatische leukodystrofie kan gesteld worden door de activiteit van arylsulfataseA te meten in leukocyten en gekweekte huidfibroblasten.  In MLD zijn de arylsulfatase A spiegels in het bloed zeer laag en de sulfatide spiegels in de urine verhoogd.

Behandeling:

Er is in Nederland geen behandeling mogelijk voor patiënten met metachromatische leukodystrofie.

Een aantal ziekenhuizen in de VS hebben geëxperimenteerd met beenmerg transplantaties bij patiënten met MLD. In sommige gevallen is gebleken dat deze transplantaties de voortgang van de ziekte kunnen stoppen.

Een beenmerg transplantatie is nu nog de enige effectieve behandeling die beschikbaar is.

Atlas of Ultrastructural Neurocytology:

	Metachromatic leukodystrophy (demyelinating neuropathy caused by the absence of arylsulfatase A). Schwann cell cytoplasm contains phagocytosed myelin (arrows). Scale = 2 µm. (Human, sural nerve.)
	Metachromatic leukodystrophy (demyelinating neuropathy caused by the absence of arylsulfatase A). Schwann cell cytoplasm contains curvilinear inclusions ( C ). A - axon. Scale = 500 nm. (Human, sural nerve.)

 

Neuromuscular:

Dysmyelination MLD

 

Links:

OMIM: 250100 Metachromatic leukodystrophy

OMIM: Clinical Synopsis

OMIM: Saposin B

ExPASy: EC 3.1.6.8

OMIM: 249900  Metachromatic Leukodystrophy due to deficiency of cerebroside sulfatase activator
( saposin B deficiency )

OMIM: Clinical Synopsis

OMIM: 272200 Multiple sulfatase deficiency ( MSD )

OMIM: Clinical Synopsis

MLD Foundation: an overview of MLD

NINDS: Metachromatic leukodystrophy

e-Medicine: Metachromatic leukodystrophy

Hoofdmenu